Статьи и публикации

Случай диагностики болезни Андерсона-Фабри
Случай болезни Фабри у взрослого глазами кардиолога и генетика
Поражение сердца при болезни Фабри: как заподозрить, диагностировать и лечить?

Гено-фенотипические корреляции

Анализ гено-фенотипических корреляций при БФ представляет определенные трудности, поскольку, большинство мутаций являются «уникальными» для каждой семьи. Также было показано, что одна и также мутация может приводить как к классической форме болезни, так и атипичной форме БФ – с мягкими проявлениями, без полиорганной патологии, даже в пределах одной семьи (Ashton-Prolla et al., 2000; Knol et al., 1999). Поэтому, вероятно, что другие гены, могут оказывать влияние на формирование фенотипа. Кроме того, некоторые мутации, например N215S, приводят к снижению, но не полному отсутствию активности a-галактозидазы А и, пациенты с этой мутацией имеют более доброкачественную, мягкую форму болезни, которая проявляется поражением одной системы органов (Ashton-Prolla et al., 2000; Knol et al., 1999).

Недавно была получена кристаллографическая трехмерная модель белка a-галактозидазы А, что позволят оценивать влияние различных мутаций на структуру фермента (Garman & Garboczi, 2004). Было показано, что мутации, приводящие к мягким формам болезни, обычно затрагивают аминокислоты, находящиеся на поверхности белка, а мутации, ассоциированные с тяжелой, мультиорганной патологией – активные сайты фермента (области связывание с субстратом) или аминокислотные остатки в глубине белка. Анализ трехмерных моделей показал, что многие миссенс мутации, связанные с тяжелым фенотипом затрагивают функционально-значимые области фермента и приводят к образованию нестабильного и нефункционирующего белка. Мутации более удаленные от активного центра вызывают незначительные структурные изменения и белок стабилен, но не обладает функциональной активностью и быстро разрушается, что фенотипически имеет более мягкие проявления (Matsuzawa et al., 2005). Поэтому у некоторых пациентов фермент может отсутствовать, у других иметь небольшую остаточную активность, но не достигать лизосом вследствие его разрушения в эндоплазматическом ретикулюме (ЭПР). Для понимания того как влияют различные мутации на фенотип, важно знать процесс синтеза фермента, влияние незначительных модификаций на его продукцию и функциональную активность.