Антагонисты рецепторов эндотелина. ЭТ-1 – пептид эндотелиального происхождения, характеризующийся мощным вазоконтрикторным и митогенным свойствами в отношении ГМК. ЭТ-1 связывается с двумя типами рецепторов – ЭТА, локализующимися на ГМК, и ЭТВ, локализующимися на эндотелиальных клетках и ГМК. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов ГМК вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции NO и освобождению PGХ. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ. Активация системы ЭТ у больных ЛГ служит основанием для использования антагонистов рецепторов к эндотелину, блокирующих ЭТА – рецепторы или одновременно оба типа рецепторов – ЭТА и ЭТВ.
Бозентан – первый препарат из класса антагонистов рецепторов к ЭТ, блокирующий оба типа рецепторов. В рандомизированных исследованиях у больных ЛГ продемонстрировал способность улучшать толерантность к физической нагрузке, ФК, гемодинамические и ЭхоКГ параметры. В исследовании BREATHE-1 при назначении Бозентана в дозах 125 мг или 250 мг/сут. пациентам с ИЛГ и ЛГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани отмечалось существенное по сравнению с группой плацебо улучшение гемодинамических показателей, теста 6-МХ, клинических исходов. У 10% больных, чаще при назначении максимальной суточной дозы Бозентана, на фоне терапии повышались уровни трансаминаз. Отмена Бозентана приводила к нормализации печеночных ферментов.
Назначение препарата рекомендуется больным ИЛГ и ЛГ при склеродермии без существенного легочного фиброза с III и IV ФК (ВОЗ) в дозе 125 мг дважды в сутки с ежемесячным контролем ферментов печени. У больных ЛГ Бозентан может вызывать развитие анемии и задержку жидкости. У женщин, принимающих Бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. Существует мнение о том, что этот класс препаратов может послужить причиной тестикулярной атрофии и стерильности у мужчин, поэтому необходим контроль спермограммы.
Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5. NO – мощный эндогенный вазодилататор, селективно действующий на сосуды МКК. NO образуется из L-аргинина под действием кальций-зависимой NO-синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, NO попадает в
ГМК артерий и артериол, повышая уровень цГМФ, который инициирует каскад реакций, приводящих, в конечном счете, к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем NO поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитратов. При ЛГ нарушается синтез NO. В клетках эндотелия больных ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
В 80-е годы прошлого века ингаляционный NO использовался с целью выполнения ОФП для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных с потенциально позитивным эффектом вазодилататоров. Описаны случаи длительного эффективного и безопасного применения ингаляций NO максимально до 1,5 лет у больных ИЛГ.
Больным ЛГ с хорошим эффектом проводятся 2-3-недельные курсы ингаляционного NO 20-40 ppm в течение 5-6 часов в сутки.
Силденафил – мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение ЛСС и перегрузку ПЖ. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие хорошую переносимость и эффективность Силденафила у больных ЛГ различной этиологии. В клинических исследованиях Силденафил применялся в разовых дозах 25-100 мг 2-3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики и толерантность к физической нагрузке у больных ЛГ. Описаны редкие побочные эффекты препарата: головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия. Силденафил рекомендуется больным ЛГ, у которых неэффективна стандартная медикаментозная терапия.
