Патогенез ЛГ
В патогенезе ЛГ участвуют четыре основных патофизиологических феномена:
– вазоконстрикция
– редукция ЛСР
– снижение эластичности легочных сосудов
– облитерация легочных сосудов: тромбоз in situ, пролиферация ГМК.
До настоящего времени точно не установлены процессы, играющие триггерную роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ. Современные теории патогенеза ЛГ фокусируют внимание на дисфункции или повреждении эндотелия, приводящих к нарушению баланса между вазоконстриктивными и вазодилатирующими субстанциями и развитию вазоконстрикции. Освобождение неидентифицированных хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию ГМК в интиму легочных артериол. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным эффектом способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя состояние ЛСР из обычного антикоагулянтного состояния вследствие освобождения простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена в прокоагулянтное. В результате образуется порочный круг: повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. При этом патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки, различные типы клеток – эндотелиальные, ГМК, фибробласты. В адвентиции наблюдают повышенную продукцию экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты также играют существенную роль в развитии ЛГ. В плазме крови больных ЛГ повышены уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина.
При исследовании вазоактивных субстанций были отмечены повышенная продукция тромбоксана и мощного вазоконстрикторного пептида эндотелиального происхождения с митогенными свойствами в отношении ГМК – ЭТ-1, дефицит вазодилататора простациклина и NO.
У большинства больных с СЛГ, а также у ряда больных со спорадическими случаями ЛГ – ИЛГ обнаруживают ассоциацию с мутациями гена, локализующегося на 2 хромосоме и кодирующего рецептор типа II к протеину костного морфогенеза. Однако до сих пор не установлена патобиологическая взаимосвязь между генетическими нарушениями и развитием ЛГ. Обращает на себя внимание, что высокая частота ИЛГ и низкая пенетрация при СЛГ (~ 20% мутаций приводит к манифестации заболевания) указывают на то, что для развития заболевания необходимы дополнительные триггеры. Это может быть полиморфизм генов, кодирующих NO-синтазу, карбимил-фосфат синтазу, синтез переносчиков серотонина, или другие стимулы, ответственные за контроль роста легочных сосудистых клеток. У отдельных пациентов, а также в семьях с наследственной геморрагической телеангиэктазией (болезнь Ослера-Вебера-Рандю) описаны мутации генов рецепторов фактора некроза опухоли ß, активин-подобной киназы 1, эндоглина.
Таким образом, отдельные патобиологические процессы в клетках и тканях больных ЛГ установлены, однако взаимодействия этих механизмов в развитии и прогрессировании заболевания точно неизвестны. Теоретически можно предположить, что наследственная предрасположенность реализуется под воздействием ФР, вызывая изменения различных типов клеток (тромбоциты, ГМК, эндотелиальные, воспалительные клетки), а также в экстрацеллюлярном матриксе ЛМЦР.
Дисбаланс между тромботическими, митогенными, провоспалительными, вазоконстриктивными факторами и механизмами обратного действия – антикоагулянтными, антимитогенными, вазодилатирующими, способствует вазоконстрикции и тромбозам, пролиферативным и воспалительным изменениям в ЛМЦР.
Известно, что эти механизмы ответственны за развитие и прогрессирование патологических обструктивных процессов в легочных сосудах при ЛГ, увеличение ЛСС, перегрузку и декомпенсацию ПЖ, гибель больных.
