Лечение тирозинемии I типа осуществляется комплексно и включает диетотерапию, по показаниям, пересадку печени, препараты, ингибирующие активность 4 -гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Диетическое лечение предполагает ограничение в пищевом рационе тирозина до 60-80 мг/кг, а также фенилаланина и метионина до минимальной суточной потребности. Наиболее целесообразным продуктом при данной патологии у ребенка раннего возраста является смесь «Тирозидан» (Нутриция). Диетотерапия оказывает благоприятное влияние на состояние почечного канальцевого аппарата, способствует ликвидации минеральных расстройств и рахитоподобных изменений костной ткани. Однако она не способна предотвратить развития цирроза печени с развитием печеночной недостаточности и карциномы. В 1992 г . S. Lindstedt et al. предложили для лечения тирозинемии I типа использовать 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогександион (NTBC), ингибирующий 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназу и тем самым предотвращающий образование сукцинилацетона и других токсичных метаболитов [6]. За пять лет наблюдения этот препарат назначали 220 больным по 0,3-0,6 мг/кг/сут. У 90% из них произошло существенное улучшение состояния, в том числе прекратились неврологические кризы и дыхательные расстройства, исчезли признаки периферической нейропатии, нормализовались показатели, отражающие функцию печени и почечных канальцев, значительно снизился риск возникновения карциномы печени. Лишь у 10% пациентов NTBC оказался неэффективным. Однако проведение этим детям успешной трансплантации печени позволило уменьшить летальность до 5% [11]. Комплексное лечение тирозинемии I типа предусматривает, помимо перечисленных средств, назначение витамина D и его метаболитов, минеральных веществ, гепатотропных препаратов. В связи с присутствием фумарилацетоацетазы в эритроцитах при обострении процесса показано заместительное переливание крови [3,5].
Тирозинемия II типа описана H. Richner в 1938 г. В 1947 г. E. Hanhart дополнил описание, и заболевание длительное время было известно под названием «синдром Ричнера—Ханхарта». Позднее было выявлено его метаболическое происхождение [9,10]. Частота болезни не установлена. В литературе имеются сведения более чем о 100 больных. Тирозинемия II типа наследуется аутосомно-рецессивно. Мутантный ген картирован на длинном плече 16 хромосомы – 16q22.1-q22.3. Заболевание обусловлено дефицитом тирозинаминотрансферазы, участвующей в превращении тирозина в 4-гидроксифенилпировиноградную кислоту. В результате метаболического блока в тканях и биологических жидкостях накапливается тирозин. Его кристаллы откладываются в клетках кожи и роговицы, что является причиной развития значительных ультраструктурных изменений. Болезнь выявляется в разном возрасте – от неонатального периода до подросткового. Чаще первые признаки появляются в возрасте от 1 до 4 лет. Клиническая картина характеризуется триадой симптомов: поражением кожи (у 80% больных), глаз (у 75%) и умственной отсталостью (у 60%). Клинические проявления отличаются внутрисемейным полиморфизмом. Типичные изменения кожи – буллезные поражения конечностей, в основном в области пальцев, ладоней и подошв с развитием болезненных гиперкератических бляшек, которые нередко расцениваются как бородавки. Глазная патология включает герпетиформное изъязвление роговицы, снижение остроты зрения, светобоязнь, резь в глазах, усиленную васкуляризацию склер и другие проявления сопутствующего конъюнктивита. Умственное развитие больных может быть различным: от олигофрении тяжелой степени, сочетающейся с микроцефалией и аутоагрессией, до нормального интеллекта. Однако даже при отсутствии умственной отсталости у детей обычно отмечают неврологическую симптоматику: небольшое нарушение координации мелкой моторики и незначительные речевые дефекты. В раннем возрасте у больных могут наблюдаться рвота, повышенная раздражительность или вялость и сонливость. Нередко дети отстают в физическом развитии, описаны микроаномалии. При обследовании в крови и моче детей значительно повышен уровень тирозина. В моче определяются 4-гидроксифенилпировиноградная, 4-гидроксифенилмолочная, 4-гидроксифенилуксусная, фенилуксусная кислоты, N-ацетилтирозин. Морфологическое исследование кожи больных выявляет утолщение гранулярного слоя, усиление образования кератогиалина, увеличение количества микротубул. Диагноз устанавливается на основании сочетания поражения кожи, глаз и умственной отсталости при выявлении характерных нарушений обмена тирозина: высокого содержания аминокислоты и ее метаболитов в биологических жидкостях. Определение активности тирозинаминотрансферазы печени малодоступно. Разработаны молекулярно-генетические способы диагностики тирозинемии II типа. Лечение основано на строгом ограничении поступления с пищей белка, фенилаланина и тирозина до минимальной суточной потребности. Для построения пищевого рациона больных, главным образом, используют овощи, фрукты, соки, а также малобелковые продукты, изготовленные на основе крахмала. С целью белковой диетической коррекции дополнительно назначаются специальные гидролизаты белка или смеси L-аминокислот. Биохимическим критерием адекватности терапии служит нормализация уровня тирозина в крови. Успех терапии зависит от сроков ее начала. В случае раннего лечения с первых месяцев жизни отмечены благоприятное психическое и физическое развитие детей, отсутствие изменений кожи, минимальные признаки поражения глаз [9].
Тирозинемия III типа – очень редкая форма заболевания, проявляющаяся судорогами, атаксией и умственной отсталостью [8]. Генный локус 12q24-qter.
Рядом авторов показано отсутствие генотип/фенотип корреляции; клиническая гетерогенность заболевания обусловлена не только различными мутациями гена (генетическая гетерогенность), а присутствуют дополнительные эпигенетические и другие факторы, модифицирующие фенотип заболевания.
Приводим два случая тирозинемии у детей, находившихся на обследовании в отделении проблем питания и соматической патологии детей раннего возраста института ПАГ АМНУ.
