Тирозинемия 1-го типа (тирозиноз, гепаторенальная тирозинемия), описанная U. Baber в 1956г., характеризуется повышением содержания тирозина и его метаболитов в биологических жидкостях организма. Заболевание обусловлено дефектом фермента фумарилацетоацетазы, который катализирует заключительный этап деградации тирозина – гидролиз фумарилацетоацетата на фумаровую и ацетоуксусную кислоты [10]. Частота заболевания в Великой Битании (Бирмингем) составляет 1:30000 новорожденных, в северном изоляте Французской Канады (Квебек) и Скандинавских странах она достигает 1:1846 и 1:50000 соответственно. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Ген картирован на 15-й хромосоме, участке q23-q25 [2]. Заболевание связано с дефицитом фумарилацетоацетазы, катализирующей последнюю ступень деградации тирозина. Следствием энзимного дефекта являются нарушение обмена тирозина, накопление в тканях фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата, сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата. Перечисленные метаболиты оказывают токсическое действие на клетки печени и проксимальные почечные канальцы, в результате чего страдают процессы канальцевой реабсорбции, в первую очередь фосфатов. Происходит вторичное ингибирование активности ряда ферментов: 4-гидрокси-фенилпируват-диоксигеназы, порфобилиноген-синтазы, метионинаденозилтрансферазы, дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты, энзимов глюконеогенеза, что влечет за собой значительные биохимические расстройства. Нарушается антиоксидантная защита, падает общая антиокислительная активность плазмы.

Выделяют острую, хроническую и промежуточную формы тирозинемии I типа, гетерогенность которых генетически обусловлена различной степенью активности фумарилацетоацетазы. Острая форма выявляется в первые недели или месяцы жизни и проявляется развитием рвоты и диареи, гепато- и спленомегалии, увеличением размеров живота, расстройствами дыхания, повышенной раздражительностью и прогрессирующей сонливостью, общей мышечной гипотонией, задержкой психомоторного развития, признаками рахита, акродерматитом [2,7]. Нарушается общее состояние детей, прекращается прибавка массы тела. Отмечается склонность к кровоточивости, обнаруживаются отеки различной локализации, в том числе асцит. Возрастание уровня тирозина и метионина в сыворотке вызывают появление «капустного» запаха от больных. Заболевание протекает очень тяжело, свыше половины детей не доживают до годовалого возраста. В случае поздней манифестации (после шестимесячного возраста) болезнь отличается более благоприятным течением (хроническая форма), хотя возможны обострения процесса. В клинической картине преобладают симптомы поражения печени, почечных канальцев и задержка психомоторного развития. У подавляющего большинства больных развиваются цирроз печени, тяжелая печеночная недостаточность, деформация нижних конечностей и другие признаки гипофосфатемического рахитоподобного состояния. Примерно у трети детей выявляется гепатоцеллюлярная карцинома [1]. Характерны неврологические кризы, напоминающие приступы острой порфирии: боли и слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, сухожильная гипорефлексия, мышечная гипертония, рвота, аутоагрессия. У некоторых детей развивается кардиомиопатия. Основные причины (94%) смерти больных – печеночная недостаточность, повторные кровотечения, опухоль печени и острые порфириеподобные кризы с дыхательными нарушениями. В биохимических исследованиях обнаруживаются гипопротеинемия, гипербилирубинемия; в крови определяются альфа-фетопротеин, снижение содержания протромбина, гипогликемия. Характерны генерализованная гипераминоацидемия и гипераминоацидурия с преобладанием тирозина, фенилаланина и метионина, высокая почечная экскреция производных тирозина – 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилпировиноградной кислот, N-ацетилтирозина, а также сукцинилацетона, фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата, сукцинилацетоацетата и дельтааминолевулиновой кислоты. Выявляются нарушения минерального обмена: повышение активности щелочной фосфатазы, снижение содержания фосфора в крови и увеличение его выведения с мочой, гиперкальциурия. В моче определяются сахара: глюкоза, фруктоза. При ультразвуковом исследовании внутренних органов находят значительное увеличение печени, повышение эхогенности ее паренхимы, признаки фиброза и жировой инфильтрации, наличие множественных различного размера гипоэхогенных узлов; почки также увеличены в размерах с утолщенным кортикальным слоем. В результате применения эхокардиоскопии нередко выявляется гипертрофическая кардиомиопатия. При рентгенологическом исследовании трубчатых костей определяются следующие изменения: остеопения, нарушение зон предварительного обызвествления, расширение и нерегулярность зон роста, укорочение метафизов. Морфологическое исследование позволяет диагностировать фиброз и/или цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному с высоким риском метастазирования, гипертрофию островков Лангерганса поджелудочной железы, гипертрофическую кардиомиопатию [13].