О взаимосвязи «генотип – фенотип» свидетельствует и то, что разные формы НП-С у сибсов не описаны. Вместе с тем эти корреляции не абсолютны, и тип мутации имеет ограниченное прогностическое значение. Некоторые мутации описаны при разных фенотипах, в частности мутация p.Ser954Leu найдена и при ювенильной, и при взрослой НП-С. Возможно, клинические различия связаны с разными аллельными мутациями. У 2 наших больных идентифицированы обе аллельные мутации, у 2 вторая мутация не найдена [1, 3]. С этой проблемой сталкивались почти все исследовательские группы, а у некоторых больных с несомненной НП-С вообще не находили мутаций NPC1 и NPC2, что заставляло предполагать наличие третьего гена [29]. Более вероятно, однако, что такие случаи связаны с атипичными мутациями (крупные делеции, внутриинтронные мутации), не выявляемыми рутинными методами ДНК-анализа.
Еще одна проблема – интерпретация ранее не описанных мутаций, требующая особой осторожности, так как ген NPC1 содержит множество непатогенных полиморфизмов. При молекулярно-генетически подтвержденном диагнозе НП-С, даже если найдена одна мутация, МГК и пренатальная ДНК-диагностика в семье не представляют особых сложностей. Однако бывают исключительные случаи. Так, в двух неродственных семьях, где у пробандов были найдены обе аллельные мутации NPC1, у здоровых ранее отцов появились симптомы взрослой НП-С. Вначале предположили нехарактерное для НП-С клиническое проявление гетерозиготного носительства, но при полном секвенировании гена NPC1 у отцов обнаружили, помимо мутаций, унаследованных пробандами, другие мутации во вторых аллелях, т.е. оба отца имели две мутации NPC1 в компаунд-гетерозиготном состоянии, одну из которых передали больным детям [29]. Такие редчайшие ситуации, если они не распознаны, могут привести к ошибкам МГК.
До недавнего времени эффективного лечения НП-С не было, многочисленные попытки медикаментозного и диетического воздействия на липидный обмен, а также трансплантации костного мозга и/или печени не привели к успеху [13, 20]. В последние годы появились многочисленные данные об эффекте препарата миглюстат (Zaveska). Препарат, первоначально созданный для лечения болезни Гоше, ингибирует гликозилцерамидсинтазу – фермент, катализирующий первую стадию синтеза гликосфинголипидов, и тем самым препятствует их накоплению; важное достоинство препарата – способность проникать через гематоэнцефалический барьер. По обобщенным международным данным, миглюстат эффективен при всех формах НП-С, но особенно при ювенильной и взрослой [6, 21, 22, 35]. Возможность лечения, хотя весьма дорогостоящего, повышает важность своевременной диагностики НП-С. Ведущая роль в этом принадлежит информированности и клинической настороженности врачей разных специальностей, в чье поле зрения попадают больные на долабораторном этапе, при взрослой НП-С – прежде всего психиатров и неврологов.
Поздние формы с преобладанием психических расстройств есть и при ряде других НБО, особенно метахроматической лейкодистрофии [2, 27]. Хотя, в отличие от НП-С, поздняя метахроматическая лейкодистрофия имеет специфичную картину МРТ, она долго может быть нераспознанной, маскируясь под психическую болезнь. Регулярные тщательные неврологические обследования психиатрических больных, особенно молодых, нужны даже при нормальных КТ и МРТ [5, 27]. Насторожить в отношении взрослой НП-С и других НБО могут также атипичные особенности самих психических расстройств, в частности резистентность к нейролептикам [27].
