О трудностях диагностики взрослой НП-С говорит то, что в группе больных, проанализированных M. Sevin с соавт. [24], средний срок от начала болезни до установления диагноза составил 6 лет; прежние диагнозы были разнообразны: шизофрения, паркинсонизм, рассеянный склероз, гепатолентикулярная дегенерация, болезни Крейтцфельдта-Якоба и Альцгеймера, энцефалопатия Вернике. В зависимости от возраста и симптоматики дифференциальный диагноз НП-С проводят также с торсионной дистонией, спиноцеребеллярными атаксиями, деменцией с тельцами Леви, вертикальным надъядерным офтальмопарезом, катаплексией и др. Важным дифференциально-диагностическим признаком может быть висцеромегалия (в данном наблюдении – спленомегалия).
У нашей больной от первых симптомов до установления диагноза НП-С прошло 3 года, от обращения в МГНЦ до установления диагноза – 8 мес. Мы проводили дифференциальный диагноз среди нескольких наследственных болезней с экстрапирамидным синдромом и деменцией. Ювенильная болезнь Гентингтона и гепатолентикулярная дегенерация были исключены лабораторно, другие болезни (поздние лейкодистрофии, болезни Ли, Галлерворде-на-Шпатца, Фара, редкая ранняя форма деменции с тельцами Леви, паллидострионигральная дегенерация) – клинически. Нормальная МРТ и легкая степень двигательных расстройств позволяли предполагать эндогенное психическое заболевание, тем более, что дистонию при осмотре мы не видели, а такие симптомы, как гипомимия, брадикинезия и скованность походки могли быть психогенными. Выявление спленомегалии и высокой активности хитотриозидазы вывели на первое место диагноз
НП-С и подтолкнули нас к продолжению ДНК-диагностики. Показатель активности хитотриозидазы имеет ограниченную информативность: с одной стороны, активность повышена лишь у части больных НП-С, с другой – повышается и при ряде других лизосомных болезней. Однако этот относительно несложный тест весьма полезен в качестве предварительного; активность хитотриозидазы была высокой также у 2 наших больных с ювенильной НП-С [1].
Специфичная биохимическая диагностика НП-С, основанная на обнаружении неэтерифицированного холестерина в лизосомах и требующая исследования культуры кожных фибробластов с проведением нагрузочных тестов, сложна [20]. На первый план вышла ДНК-диагностика, хотя она тоже имеет ряд сложностей. Мутации NPC1 многочисленны и разнообразны. Зарегистрировано около 300 мутаций NPC1, преобладают нонсенси миссенс-мутации [11, 18]. Большинство мутаций обнаружены в единичных семьях (как новая мутация a326dupT в данном наблюдении), но многие выявлены неоднократно. Относительно частыми в европейских популяциях считаются мутации p.Pro1007Ala и p.Ile1061Thr, с их поиска начинали ДНК-диагностику НП-С в лаборатории МГНЦ. Мутация p.Pro1007Ala в гетерозиготном состоянии выявлена лишь у одного из наших больных [3], мутация p.Ile1061Thr не встретилась, тогда как мутация p.Ser954Leu в экзоне 19 NPC1 найдена в 3 из 4 случаев: у данной больной и двух больных с ювенильной НП-С (9-летний русский мальчик и 5-летняя девочка-азербайджанка) [1]. Эта миссенс-мутация, значительно нарушающая функции белка [8], ранее найдена у 4 больных из Германии (у одного из них был психоз) [18] и у больного из Канады [8], во всех случаях, как и в наших, в компаундгетерозиготном или гетерозиготном состоянии. С учетом повторного обнаружения этой мутации у наших больных алгоритм ДНК-диагностики НП-С в лаборатории НБО изменен: мутация p.Ser954Leu включена в первоочередной поиск. Анализ молекулярно-генетически верифицированных случаев НП-С (90 больных из регистра США, 40 больных в испанской выборке и др.) выявил генофенотипические корреляции: связь типа мутаций NPC1 и NPC2 с клинической картиной и липидным профилем [7, 9, 16, 17, 19, 30].
