Фенилкетонурия: пример успешного лечения метаболического заболевания
из книги Фогель, Мотульски, 1990 год
Фенилкетонурия (ФКУ) была впервые описана в 1934 г. Фёллингом у умственно отсталых больных со специфическим «мышиным» запахом. Название этой болезни в 1935 г. дал Пенроуз. В настоящее время фенилкетонурия – один из наиболее известных примеров врожденных дефектов метаболизма у человека.
Здесь мы обсудим только три основные проблемы: лечение диетой с низким содержанием фенилаланина как первый случай успешного исправления генетического дефекта фермента; генетическую гетерогенность, обнаруженную при массовом обследовании новорожденных, а также проблемы, связанные с выявлением гетерозиго и их возможными фенотипическими аномалиями.
Дефект фермента при ФКУ
L-фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Однако только часть L-фенилаланина, поступающего в клетку, может быть использована для белкового синтеза; основная фракция окисляется прежде всего до тирозина и (в значительно меньшей степени) до других соединений, главным образом до фенилпировиноградной кислоты. Гидроксилирование фенилаланина с образованием тирозина осуществляется в ходе сложной реакции. Гидроксилаза состоит из двух белковых компонентов, один из которых лабилен и обнаруживается только в печени (и, возможно, с меньшей активностью в почках), другой стабилен и присутствует во многих других тканях. Этот стабильный компонент содержит в качестве кофактора птеридин. Было показано, что ФКУ обусловлена полным отсутствием печеночной фенилаланин-4-гидроксилазы. При этом поражается лабильный компонент ферментной системы. Проведенный позже анализ ферментов при биопсии печени показал наличие остаточной активности (до 6% от нормальной) примерно в половине случаев классической ФКУ. Другие типы гиперфенилаланинемии, для которых характерен более высокий уровень активности фермента, будут обсуждены ниже. Гидроксилазная реакция – один из этапов метаболизма фенилаланина и тирозина, для которого известны различные генетические дефекты, блокирующие метаболизм на различных стадиях. Ген, контролирующий эту реакцию, локализован в 12-й хромосоме.
Диетическое лечение ФКУ
Фенотипические нарушения, возникающие в результате генетического блока метаболизма, могут быть вызваны либо отсутствием метаболита, который синтезируется в результате нормальной реакции, либо накоплением метаболита, который в норме перерабатывается в такой реакции. Примером нарушения первого типа могут служить альбинизм и кретинизм с образованием зоба. Скоро выяснилось, что при ФКУ нарушения вряд ли могут быть вызваны недостатком тирозина: обычно тирозин присутствует в пище в достаточных количествах. С другой стороны, появление многочисленных метаболитов, которые обнаруживаются в моче больных ФКУ наряду с возрастанием уровня фенилаланина в сыворотке, указывает на использование дополнительных путей снижения избыточного количества фенилаланина. Возникло предположение, что уменьшение потребления фенилаланина может оказаться эффективным методом лечения. Впервые попытка такого лечения была предпринята в 1953 г. Бикелем и др.:
«Исходя из предположения, что избыточное количество фенилаланина или, возможно, каких-либо продуктов его расщепления вызывает задержку умственного развития, мы решили держать двухлетнюю девочку, больную фенилкетонурией, на диете с пониженным содержанием фенилаланина. Она была умственно отсталой, не могла стоять, ходить, разговаривать, не проявляла интереса к пище, была равнодушна к своему окружению, непрерывно плакала, постанывала или била себя по голове. Пищу для этого ребенка готовили специально, поскольку для достаточного снижения уровня фенилаланина весь содержащийся в продуктах азот пришлось заменить (кислотным) гидролизатом казеина... Для удаления фенилаланина и тирозина его обрабатывали активированным углем, промытым кислотой. Затем добавляли соответствующие количества тирозина, триптофана и цистина.»
